Cad is aigéad núicléasach beag ann
Tá dlúthbhaint ag tarlú go leor galair daonna leis na hathruithe ar struchtúr, ar fheidhm agus ar líon na próitéiní, agus leanann sintéis próitéiní sa chorp daonna an dlí lárnach.
Tagraíonn an dlí lárnach don phróiseas trascríobh agus aistriúcháin ina n-aistríonn faisnéis ghéiniteach ó DNA go RNA, agus ó RNA go próitéiní, agus don phróiseas macasamhlú ina dtéann faisnéis ghéiniteach ó DNA go DNA. De réir an dlí lárnach, déantar sintéis próitéin a threorú agus a rialú ag aigéid núicléacha.
Le forbairt na bitheolaíochta móilíneacha, tá taighdeoirí tar éis a fháil amach, cé nach bhfuil roinnt DNA/RNA tras-scríofa/aistrithe go próitéiní, ach go bhfuil ról tábhachtach acu i rialú an phróisis trascríobh/aistriúcháin, mar thionscnóirí agus feabhsaithe i DNA, Ribozyme, microrNA. miRNA), RNA cur isteach beag (siRNA), RNA gníomhachtú beag (saRNA), etc.
Mar sin, tá daoine tar éis tosú ar dhrugaí a dhearadh ag leibhéal an aigéid núicléigh. Rialaíonn drugaí beaga aigéid núicléacha sintéis próitéiní trí ghníomhú go díreach ar an RNA a bhaineann le próitéiní pataigineacha, ionas go mbainfear amach an cuspóir a bhaineann le galair a chóireáil.
Is féidir stair forbartha aigéad núicléach beag le 40 bliain anuas a roinnt ina thrí chéim:
I 1978, rinne an t-eolaí Ollscoil Harvard Zamecnik et al. fuarthas amach go bhféadfadh slabhra núicléitíde comhlántach bac a chur ar mhacasamhlú víreas RSV, agus mhol sé ar dtús coincheap an aigéid núicléigh antisense (ASO). Ceadaíodh an chéad druga ASO i 1998, an bhliain chéanna a nochtadh meicníocht RNAi (cur isteach RNA). Trí bliana ina dhiaidh sin, ainmníodh teicneolaíocht RNAi ar cheann de na 10 ndul chun cinn eolaíoch is fearr in 2001 ag an iris Science. Sa bhliain 2006 bhuaigh AndrewFire ó Institiúid Carnegie agus CraigMello ó Ollscoil Massachusetts an Duais Nobel sa Leigheas nó Fiseolaíocht as meicníochtaí RNAi a aimsiú.
Ó shin i leith, mar gheall ar éagobhsaíocht drugaí aigéid núicléacha beaga, imdhíonacht féideartha agus easpa teicneolaíochta seachadta in vivo éifeachtach, thit forbairt drugaí beaga aigéid núicléacha i gcéim íseal uair amháin.
Tar éis 2013, tá teacht chun cinn teicneolaíochtaí nua arna léiriú ag teicneolaíocht comhchuingeach GalNAc agus teicneolaíocht modhnú cobhsaithe feabhsaithe tar éis aisghabháil tapa drugaí aigéad núicléacha beaga a chur chun cinn agus a chur chun cinn go mór agus chuir sé luathú ar mhargaíocht na ndrugaí. D’fhormheas an FDA an chéad druga siRNA bunaithe ar Rnai in 2018.
Go dtí seo, tá 14 dhrugaí beaga aigéid núicléacha ceadaithe le díol ar fud an domhain, go príomha le haghaidh galair neamhchoitianta agus réimsí eile. Tá trí iarratas ar an margadh, 32 céim chliniciúil 3, 115 céim chliniciúil 2, agus 113 píblíne chéim chliniciúil 1 faoi staidéar, faoi seach. I measc na 719 druga aigéid núicléacha ar domhan, tá na cineálacha is mó (253) ag ASO, agus siRNA(229) agus mRNA(72) sa chuid eile. De réir Frost Sullivan, tá méadú tagtha ar mhéid an mhargaidh domhanda de dhrugaí beaga aigéid núicléacha ó USD 100 milliún in 2016 go USD 3.25 billiún in 2021, ag CAGR de 217.8 faoin gcéad. Sa todhchaí, le liostú níos mó drugaí aigéad núicléacha beaga agus leathnú an daonra othar, cuirfidh an margadh dlús leis an bhforbairt a thuilleadh.
Tá roinnt drugaí aigéid núicléacha beaga intíre tar éis dul isteach sa chleachtas cliniciúil
Mar ionadaí don ghlúin nua teicneolaíochta sa tionscal, tá roinnt fiontair ionadaíocha tagtha chun cinn i réimse na ndrugaí beaga aigéad núicléacha. Thar Lear, tá Ionis, Alynlam agus Sarepta ag éirí trí mhórdhrugaí aigéid núicléacha beaga.
Ina measc, aithnítear Alynlam mar hegemon drugaí RNAi. Faoi láthair, tá na ceithre dhrugaí RNAi atá ar an margadh ar fud an domhain forbartha ag an gcuideachta agus a comhpháirtithe. In 2018, sheol an chuideachta Onpattro go rathúil, an chéad teiripe RNAi ceadaithe ar domhan, rud a chiallaíonn freisin go bhfuil gnóthachtáil Duais Nobel tugtha go rathúil ó choincheap go cur i bhfeidhm praiticiúil cliniciúil. In 2021, phostáil Alnylam ioncam iomlán bliana de $662 milliún agus sháraigh sé go hachomair $20 billiún i gcaipitliú margaidh.
Is ceannaire domhanda é Ionis i dtaighde agus i bhforbairt drugaí antisense aigéid núicléacha, le píblíne de níos mó ná 40 táirge á bhforbairt. Tá a druga Spinraza (Nusinersen) ceadaithe le díol i go leor tíortha ar fud an domhain, lena n-áirítear na Stáit Aontaithe agus an tSín, agus is é an druga aigéid núicléacha beaga is mó ar domhan.
Ina theannta sin, toisc go bhfuil an teicneolaíocht fionnachtana drugaí aigéid núicléacha beag ag éirí níos aibí, tá na fathaigh cógaisíochta Roche, Sanofi, Novartis tar éis éirí as an margadh freisin, ag lorg na chéad deiseanna drugaí "blockbuster" eile.
Tá drugaí aigéid núicléacha thar lear faoi lán seoil, agus tá an tionscal baile tar éis dul isteach i dtréimhse fás tapa freisin. Sa tSín, tá 24 iarrthóir drugaí aigéid núicléacha beaga tar éis dul isteach i dtrialacha cliniciúla, agus tá an chuid is mó de na cuideachtaí beaga drugaí aigéid núicléasaigh fós i gcéim luath forbartha nó ag ardú.
Ina measc, is é Rebo Biotics an fiontar baile leis na drugaí is mó sa chéim chliniciúil, a bhfuil 5 tháirge cliniciúil aige.
Is é SR062 an chéad dhrugaí aigéid núicléacha beaga intíre le haghaidh cóireáil diaibéiteas cineál 2, arna fhorbairt ag Ionis, taighde bitheolaíoch tuar ceatha, forbairt agus comhar maidir le cóireáil diaibéiteas cineál 2, faoi láthair sa chéim chliniciúil intíre i gcéim 2, uair amháin gach dhá sheachtain. le haghaidh leighis, a laghdú go mór an minicíocht dosing, tá tábhacht chliniciúil tábhachtach ag cóireáil galair mall den sórt sin le haghaidh diaibéiteas.
Is é instealladh RBD7022 an chéad druga PCSK9siRNA baile ceadaithe le haghaidh úsáide cliniciúla. Is druga siRNA comhchuingeach GalNAc é an druga le haghaidh hyperlipidemia, arna fhorbairt ag Ribobio bunaithe ar ardán RIBOGalSTARTM le cearta maoine intleachtúla dílseánaigh. Léirigh sonraí trialach réamhchliniciúla go raibh tréithe sábháilteachta maith agus éifeacht láidir íslithe lipid ag RBD7022, agus léirigh a éifeacht íslithe lipid saintréithe leibhéal íslithe lipid cobhsaí agus éifeacht fhadtéarmach. Tar éis riarachán amháin, d'fhéadfaí an éifeacht a choinneáil ar feadh roinnt míonna, agus d'fhéadfadh cosc LDL-C níos mó ná 50 faoin gcéad a bhaint amach.
Is é RBD1016(SR016) an chéad druga siRNA frith-heipitíteas B atá bunaithe ar theicneolaíocht seachadta spriocdhírithe ae GalNAc arna fhorbairt go neamhspleách ag Rebobio sa tSín, ar féidir leis antaigin dromchla heipitíteas B a chosc go héifeachtach agus go fadtéarmach agus táthar ag súil go mbainfidh sé amach leigheas feidhmiúil heipitíteas B ainsealach. Tá staidéar cliniciúil chéim 1 reatha beagnach críochnaithe.
Tá éifeachtaí coisctheacha ag SR063, an chéad druga ASO chun cóireáil a dhéanamh ar othair a bhfuil ailse próstatach dearfach AR-V7 orthu, ar ailse phróstatach atá ag brath ar androgen agus ar androgen-neamhspleách a bhaineann le hailse próstatach meiteastatach atá frithsheasmhach do choilleadh (mCRPC). Faoi láthair, tá staidéar cliniciúil céim 1 críochnaithe aige, agus déanfaidh sé staidéar cliniciúil céim 2a sa tSín.
Ina theannta sin, in 2012, bunaíodh cuideachta comhfhiontair, Rebo Quark, idir Rebo Bio-and Quark. In 2020, ghnóthaigh Rebo Bio-Faighte Rebo Quark mar fhochuideachta rialaithe agus athainmníodh Rebo Gul. Tá an taighde agus an fhorbairt ina dhiaidh sin ar SR061 sa limistéar ceadúnaithe faoi stiúir agus faoi stiúir Rebo Bio-. Is druga aigéad núicléach beag é SR06 le forbairt go mear sa tSín. Is druga snáthoptaice neuroprotective é a dhíríonn ar Caspase2. Is é a chéad léiriú cliniciúil ná neuropathy snáthoptaice ischemic anterior (NAION), agus tá sé oiriúnach do go leor tásca oftalmacha a bhaineann le gortú nerve snáthoptaice, lena n-áirítear glaucoma. Tá anailís á déanamh ar SR061 faoi láthair le haghaidh sonraí cliniciúla chéim 2/3 le haghaidh tásca NAION. Maidir le tásca glaucoma, críochnaíodh staidéir chliniciúla chéim 2a thar lear.
Ina theannta sin, is é STP705, ceannaire i réimse na teiripe meall RNAi, an táirge is forbartha de Sunro, a chuaigh isteach i dtrialacha cliniciúla céim 2 sna Stáit Aontaithe. Glacann sé le dhá straitéis siRNA a sheachadann TGF- 1 agus Cox{-2 ag an am céanna chun díriú ar fhíocháin siadaí trí instealladh iontulotumóra. Léirigh sonraí a foilsíodh roimhe seo ó thriail eatramhach chéim 2 imréiteach iomlán 100 faoin gcéad sa chohórt dáileog 180-ug.
Is druga GalNAc-siRNA é instealladh HT-101 arna fhorbairt ag Xing Yao Kunze, fochuideachta de Fosun Pharmaceutical, chun ionfhabhtú víreas heipitíteas B ainsealach a chóireáil. I dtrialacha éifeachtúlachta réamhchliniciúla, laghdaigh dáileog amháin léiriú na bpríomhchodanna iolracha den víreas heipitíteas B agus lean cosc ar mhacasamhlú víreasach ar feadh níos mó ná 70 lá.
I 2021, trí Tianlong Pharmaceutical a fháil, thosaigh Yuekang Pharmaceutical ag leagan amach go gníomhach vacsaíní mRNA agus drugaí beaga aigéid núicléacha, agus gearrtha go cuimsitheach isteach sa núicléas rian aigéad núicléach. Faoi láthair, is é an druga aigéid núicléacha beaga is úire CT102 ná druga aigéid núicléacha antisense (ASO) a dhíríonn ar ghéine receptor cineál 1 fachtóir fáis inslin daonna (IGF1R) chun carcanóma hepatocellular príomhúil a chóireáil. Críochnaíodh staidéar cliniciúil chéim 1 i mí Eanáir 2022, agus tionscnaíodh triail chliniciúil 2a i mí an Mhárta.
Is siRNA é VIR{0}} a riartar go fochraicneach a dhíríonn ar HBV a thug Tensengbo isteach. Is é an chéad siRNA cliniciúil é freisin a chuimsigh teicneolaíocht chemoplus cobhsaithe feabhsaithe chun cobhsaíocht a fheabhsú agus gníomhaíocht lasmuigh den sprioc a íoslaghdú, a léirítear do heipitíteas B.