Úsáidtear drugaí imdhíonteiripe ailse ar a dtugtar coscairí PD-1 go forleathan chun an córas imdhíonachta a spreagadh chun ailse a chomhrac, ach ní fhreagraíonn go leor othar do na drugaí seo nó ní fhorbraíonn frithsheasmhacht. Tá sé mar aidhm ag iarrthóir nua drugaí mionmhóilín ar a dtugtar ABBV-CLS-484 atá á thástáil i dtriail chliniciúil luathchéime feabhas a chur ar fhreagairt othar dá leithéid de theiripí imdhíonachta.
Anois, i staidéar nua, tuairiscíonn taighdeoirí ó The Broad Institute, AbbVie, agus Calico Life Sciences go gcuireann an druga beag-mhóilín ABBV-CLS-484 moill ar fhás siadaí agus go bhfeabhsaíonn sé maireachtáil i lucha turgnamhacha trí dhá mheicníocht dhifriúla - siadaí a dhéanamh. níos íogaire d'ionsaí imdhíonachta agus dlús a chur le gníomhaíocht na gceall imdhíonachta. Foilsíodh na torthaí ar líne 4 Deireadh Fómhair, 2023, in Nature faoin teideal "An t-inhibitor PTPN2/PTPN1 ABBV-CLS-484 scaoileann sé imdhíonacht láidir frith-meall".
Oibríonn an móilín trí na próitéiní PTPN2 agus PTPN1 a bhlocáil, a stopann de ghnáth cumas cille comharthaí a ghníomhaíonn cealla imdhíonachta a bhrath. Fuair na húdair seo amach, trí chosc a chur ar PTPN2/N1, go n-iompaíonn an móilín cealla imdhíonachta ar a dtugtar cealla T agus cealla NK ina marfóirí cille meall níos éifeachtaí, agus cealla siadaí a dhéanamh níos leochailí ó ionsaí. Cuidíonn blocáil PTPN2/N1 freisin chun ídiú T-chealla a laghdú, ar cineál mífheidhm T-chealla é a mheastar a bheith ag croílár na friotaíochta in aghaidh imdhíonteiripe áirithe ailse.
Oibríonn an móilín trí na próitéiní PTPN2 agus PTPN1 a bhlocáil, a stopann de ghnáth cumas cille comharthaí a ghníomhaíonn cealla imdhíonachta a bhrath. Fuair na húdair seo amach, trí chosc a chur ar PTPN2/N1, go n-iompaíonn an móilín cealla imdhíonachta ar a dtugtar cealla T agus cealla NK ina marfóirí cille meall níos éifeachtaí, agus cealla siadaí a dhéanamh níos leochailí ó ionsaí. Cuidíonn blocáil PTPN2/N1 freisin chun ídiú T-chealla a laghdú, ar cineál mífheidhm T-chealla é a mheastar a bheith ag croílár na friotaíochta in aghaidh imdhíonteiripe áirithe ailse.
Tá dé-mheicníocht gníomhaíochta an mhóilín - a dhíríonn ar chealla meall agus ar chealla imdhíonachta araon - uathúil i gcomparáid le himdhíonteiripeanna ailse eile, lena n-áirítear drugaí PD-1, a gcreideann na húdair seo go bhféadfadh sé a mhíniú cén fáth a bhfuil an móilín chomh héifeachtach i múnlaí ainmhithe agus nach féidir. fiú is gá iad a úsáid i gcomhcheangal le drugaí eile, ar nós teiripí frith-PD{-1.
D’aimsigh AbbVie agus Calico Life Sciences an móilín, ar a dtugtar ABBV-CLS-484, in 2017, tar éis do thaighdeoirí ó Inneall Fionnachtana Imdhíonteiripe Tumor na hInstitiúide Leathan (TIDE) an ghéin PTPN2 a aimsiú mar sprioc imdhíonteiripe ailse a bhfuil gealladh fúthu (Nature, 2017). , doi:10.1038/nature23270). Tá trialacha cliniciúla Chéim 1 á ndéanamh ag na cuideachtaí faoi láthair ar an móilín seo agus móilín gaolmhar eile ar a dtugtar ABBV-CLS-579, arna fhorbairt acu freisin.
Dúirt an Dr Robert Manguso ón Institiúid Broad, údar comhfhreagrach an pháipéir, "Is deis gan fasach é seo chun measúnú a dhéanamh ar an gcaoi a n-oibríonn an fhreagairt imdhíonachta. Tá an cumas chun an cosán comharthaíochta seo a iniúchadh tuilleadh i staidéir chliniciúla fíor-thábhachtach."
Tá Manguso agus Kathleen Yates i gceannas ar an gclár TIDE ag an Broad Institute, a úsáideann scáileáin CRISPR agus uirlisí eile chun géinte mar PTPN2 a aithint go córasach in ainmhithe a úsáideann ailsí chun teiripí imdhíonachta a imghabháil. Eolaí Sinsearach Taighde TIDE Hakimeh Ebrahimi-Nik agus Christina AbbVie Is iad Baumgartner, príomh-eolaí taighde sinsearach ag AbbVie, comhchéadúdair an pháipéir. Chomh maith le Manguso agus Yates, bhí Jennifer Frost, taighdeoir AbbVie, agus Philip Kym, leas-uachtarán na ceimice míochaine domhanda ag AbbVie, i gceannas ar an staidéar i gcomhar le heolaithe Calico Life Sciences.
Dúirt Yates, “Cuireann sé iontas orm go fóill gur tháinig muid ó sprioc a aimsiú in 2017 go dtí tús a chur le tástáil an druga in othair in 2020. Ag baint úsáide as na comhpháirtíochtaí seo, acmhainní, teicneolaíochtaí mar CRISPR, agus cumais cheimic leighis AbbVie - gach ceann de tagann na fachtóirí seo le chéile agus mothaíonn sé cosúil le bualadh an cnaipe tapa ar aghaidh."
Fuarthas amach an coscaire suímh ghníomhach PTPN2/N1 ABBV-CLS-484.
Íomhá ó Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Íomhá ó Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Tá teacht ar mheicníocht a d’fhéadfadh saol daoine a athrú ar cheann de na codanna is spreagúla agus is luachmhaire de bheith i d’eolaí fionnachtana drugaí,” a dúirt Baumgartner. Oibrímid gach lá le braistint práinne agus dúthrachta mar tá a fhios againn go bhfuil othair ag fanacht. Trí oibriú lenár gcomhpháirtithe ag Calico Life Sciences agus leis an Institiúid Leathan, táimid in ann na móilíní nuálacha seo a aimsiú, a thréithriú agus a fhorbairt go tapa.”
Chuir Kym leis, "Is dúshlán mór é drugaí móilíní beaga bith-infhaighte ó bhéal a aithint a dhíríonn ar shuíomh gníomhach analógacha phosphatase. Go deimhin, níor éirigh le hiarrachtaí roimhe seo ag an tionscal cógaisíochta chun coscairí a fhorbairt a dhíríonn ar shuíomh gníomhach na bhfosfátas, agus mar thoradh air sin, níor éirigh leo. Aithnítear go forleathan mar aicme de spriocanna ‘do-dhrugaí’, dá bhrí sin tá sé an-spreagúil a fheiceáil go n-éireoidh leis an gcomhoibriú seo an t-iarrthóir cliniciúil seo den chéad scoth a sheoladh.”
Dúirt Marcia Paddock, comh-údar an pháipéir agus ceannaire forbartha sprice nua in oinceolaíocht ag Calico Life Sciences, “Léiríonn an comhoibriú trí bhealach seo idir Calico Life Sciences, The Broad Institute, agus AbbVie go bhfuil na gnéithe is fearr den saol acadúil in éineacht le is féidir leis na gnéithe is fearr den tionscal dlús a chur le dul chun cinn eolaíoch - sa chás seo, trí fhionnachtana luatha bitheolaíochta agus sprice a aistriú go comhdhúile cliniciúla, na chéad choscóirí aitheanta ar an suíomh gníomhach fosfatase."
Rialú ailse
In 2017, i dturgnamh a bheadh ina dhiaidh sin mar bhunús le haghaidh TIDE, Manguso agus taighdeoirí lena n-áirítear W. Nicholas Haining (ansin ag an Institiúid Ailse Dana-Farber, anois ag Arsenal Bith) cíor go córasach trí beagnach 2,400 géinte ailse i lucha, ag lorg géinte a rinne siadaí meileanóma a bhí níos íogaire nó níos lú d'inhibitor PD-1 coscairí PD-1. Dhírigh siad ar an ngéin PTPN2 agus fuair siad amach go raibh cealla siadaí níos íogaire maidir le teiripe frith-PD{8}} nuair a leagadh amach an ghéin.
Ach bhí cúis dóchais eile ag Manguso agus Yates: tá PTPN2 in iúl go mór i gcealla T, agus léirigh staidéir roimhe seo go bhféadfadh sé cabhrú leis na cealla sin a ghníomhachtú, agus ar an gcaoi sin feabhas a chur ar a gcumas siadaí a rialú. a chuireann cosc ar chomharthaíocht ar chonair imdhíonachta tábhachtach ar a dtugtar JAK-STAT.
Mar sin féin, toisc go bhfuil na fosfatases luchtaithe chomh láidir sin, bhí deacrachtaí ag cuideachtaí cógaisíochta coscairí a chruthú a cheanglaíonn an suíomh gníomhach fosfatase. Ciallaíonn sé seo go gcaithfear na drugaí a cheanglaíonn leo a mhuirearú go láidir freisin, rud a fhágann go bhfuil sé deacair dóibh an membrane cille a thrasnú agus dul isteach sa chill.
Bhí fianaise sa litríocht go mbeadh sé seo an-deacair, ach réitigh AbbVie an fhadhb seo ar bhealach fíor-eagla," a deir Manguso. Bhí cultúr an dóchais seo an-tábhachtach do rathúlacht an tionscadail ar deireadh."
D’éirigh le heolaithe AbbVie móilín beag a dhearadh ar a dtugtar ABBV-CLS-484 a théann isteach i gcealla agus a cheanglaíonn na fosfatás PTPN2 agus PTPN1. D'fhás siadaí in ainmhithe cóireáilte leis an móilín níos moille agus mhair siad níos faide ná in ainmhithe neamhchóireáilte, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh ABBV-CLS-484, murab ionann agus go leor teiripí imdhíonta eile atá ag teacht chun cinn, oibriú leis féin.
Fuair na húdair seo amach freisin gur léirigh lucha a cuireadh cóireáil orthu leis an móilín agus le druga frith-PD-1 araon tairbhe níos mó, rud a thugann le tuiscint gur féidir an móilín a úsáid i gcomhar le himdhíonteiripe eile in othair.
Éifeachtúlacht a chomhchuibhiú
Faoi stiúir Ebrahimi-Nik ón Institiúid Broad agus Baumgartner de AbbVie, d'aimsigh na húdair seo, in éineacht le heolaithe Calico, meicníocht gníomhaíochta an druga beag-mhóilín, a d'fhéadfadh a mhíniú cén fáth go bhfuil sé chomh héifeachtach in ainmhithe turgnamhacha. Fuair siad amach go ndearna cosc ar PTPN2 agus PTPN1 i gcealla meall na cealla seo níos so-ghabhálaí do chomharthaí áirithe marú cille a tháirgtear trí chealla imdhíonachta, agus go ndearna sé cealla NK agus T a throideann ailse níos gníomhaí i siadaí ainmhithe agus i samplaí fola daonna.
Ina theannta sin, is cosúil go laghdóidh ABBV-CLS-484 ídiú cealla T. Fanann T cealla atá cóireáilte leis an móilín seo feidhmiúil agus roinntear, ag cuidiú le fás ailse a rialú fiú i gcásanna ina mbíonn cealla T ag streachailt go hiondúil lena gcuid oibre a dhéanamh, mar shampla i siadaí nach bhfuil insíothlú cille imdhíonachta soiléir nó tar éis scaipeadh go codanna eile den chorp.
Fuair na húdair seo amach go bhfuil méadú ar chomharthaíocht JAK-STAT mar thoradh ar ABBV-CLS, rud a d'fhéadfadh cabhrú le cealla T a choinneáil gníomhach agus iad a chosc ó theip. Dúirt Ebrahimi-Nik nár tugadh faoi deara an éifeacht láidir seo ar chealla T i imtheiripí eile, lena n-áirítear drugaí frith-PD-1.
Dúirt sí, "Nuair a chuireamar cóir leighis ar na hainmhithe lenár gcoscairí mion-mhóilín, thugamar faoi deara go raibh daonraí sonracha T-chealla CD8+ sna siadaí níos gníomhaí - bhí siad níos éifeachtaí, níos iomaíche agus níos lú ídithe. an-tógtha leis seo."
Tá taighdeoirí TIDE ag obair faoi láthair le heolaithe ó AbbVie, Calico Life Sciences agus foirne eile chun céim nua de thrialacha cliniciúla a dhearadh agus chun marcóirí freagairt othar ar ABBV-CLS-484 a aithint.
Dúirt Yates, "Cuireann deireadh le cosc ar chomharthaíocht JAK-STAT sna cealla T seo trodaithe túslíne thar a bheith éifeachtach, agus ag an am céanna laghdaítear ídiú cille T go mór. Go bhfios dúinn, níor tugadh faoi deara é seo roimhe seo le imdhíon-teiripeacha móilíní beaga. Táimid ag féachaint go mór ag tnúth le foghlaim conas a fheabhsóidh sé seo freagairt othar."
