Agus é ag díriú ar airíonna "glutamine-addicted" na gcealla ailse i meitibileacht fuinnimh, is féidir le druga a bhfuil struchtúr an-chosúil le glutamine bac a chur go roghnach ar fhrithghníomhartha iomadúla a bhfuil baint acu le glutamine, cealla meall "ocras". Sna chéad staidéir chliniciúla, léirigh DON éifeachtúlacht mhaith, ach scoireadh den staidéar mar gheall ar a ard-tocsaineacht d'fhíochán gastrointestinal. Anois, tá taighdeoirí ag Ollscoil Johns Hopkins tar éis réamhtheachtaí drugaí a dhearadh do DON nach n-oibríonn ach i gcealla ailse agus atá díghníomhaithe i bhfíochán sláintiúil.
Míníonn an seanfhocal "nimh trí chuid é druga" go dialectically an gaol casta idir éifeachtúlacht agus fo-iarmhairtí druga. Maidir le drugaí ginearálta, tar éis dul isteach sa chorp daonna, de ghnáth ní bhíonn ach cuid bheag den ghníomhaíocht ar an suíomh loit, rud a chuireann teorainn ní hamháin ar éifeachtúlacht na ndrugaí, ach freisin go dtiocfaidh fo-iarsmaí tocsaineacha na ndrugaí. Sa phróiseas forbartha drugaí, mura féidir minicíocht na bhfrithghníomhartha díobhálacha a theorannú, ciallaíonn sé teip ar thrialacha drugaí.
Go háirithe i réimse na ndrugaí frith-ailse, táthar ag súil go maróidh drugaí cealla ailse go beacht go leor chun aon dochar a dhéanamh do ghnáthchealla sláintiúla. I 1913, mhol an t-eolaí Gearmánach Paul Ehrlich, a bhuaigh Duais Nobel, coincheap "Magic Bullet" a d'fhéach le seachadadh roghnach drugaí cíteatocsaineacha chuig láithreáin siadaí. I 1958, mhol Adrien Albert, údarás ar fhorbairt na ceimice cógaisíochta san Astráil, an coincheap "Prodrug", ar bealach eile é chun an fhadhb a réiteach. Is é sin, déantar na drugaí réamhtheachtaithe gan aon ghníomhaíocht nó gníomhaíocht an-íseal a mheitibiliú sa chorp agus ansin a chlaochlú go drugaí gníomhacha, ionas go bhfeabhsófar luas agus méid ionsú drugaí i gcúrsaíocht an duine. Feabhas a chur ar spriocdhíriú, tocsaineacht agus fo-iarsmaí a laghdú.
In 2000, d'fhoilsigh an t-eolaí Meiriceánach Ailse an tOllamh Robert A. Weinberg agus an bitheolaí Meiriceánach an tOllamh Douglas Hanahan an chéad eagrán de "Hallmarks of Cancer" in Cell, a chuireann síos ar shaintréithe na gcealla meall agus a luadh beagnach 40,000 uair. Is é an Bíobla oinceolaíochta. Sa pháipéar, shainaithin siad sé thréith a fuarthas:
■ Féinleordhóthanacht i gComharthaí Fáis
■ Neamhíogaireacht do Chomharthaí Frith-thirim
■ Apoptosis a sheachaint
■ Acmhainn Macasamhail Gan Teorainn
■ Angiogenesis Marthanach
■ Ionradh Fíocháin agus Metastasis.
In 2011, d'fhoilsigh siad an dara eagrán de "Saintmharcanna ailse: An chéad ghlúin eile" i Cell, a tháinig chun bheith ina shaothar clasaiceach arís i réimse na hailse, agus a luadh níos mó ná 63,{2}} uair. Bunaithe ar an gcéad leagan de shínithe ailse, chuir siad ceithre ghné nua leis:
Scriosadh Imdhíonachta a Sheachaint ■ Scriosadh imdhíonachta a sheachaint
■ Cothú Meall Athlasadh, athlasadh agus athlasadh
■ Maidir le Fuinneamh Ceallach a Dhírialú
■ Éagobhsaíocht Ghéanóim agus Sóchán
Is féidir le gach ceann de na 10 gnéithe de mheall atá difriúil ó ghnáthchealla a bheith ina sprioc le haghaidh cóireála.
I mí Eanáir na bliana seo, d’fhoilsigh Douglas Hanahan an tríú eagrán de Sainmharcanna Ailse: Toisí Nua i bhFionnachtain Ailse, le ceithre ghné nua:
Plaisteacht Fhéinitíopach a Dhíghlasáil ■ plaisteacht feinitíopach a dhíghlasáil
■ Athchlárú Eipigéiniteach Neamh-Mhothúchánach
■ Micribhithóim Ilmhorfacha
■ Cealla Senescent
I measc na saintréithe seo de chealla meall, tugtar "éifeacht Warburg" ar ghníomhaíocht meitibileach cealla ailse atá difriúil ó ghnáthchealla. Glacann an soláthar fuinnimh an cosán glicealaithe nach n-úsáideann gnáthchealla ach amháin in éagmais ocsaigine chun glúcós a "choipeadh" isteach in aigéad lachtaigh.
D'fhonn gnáthfheidhm mitochondrial a choinneáil, bíonn cealla ailse ag brath ar chothaithigh eile chun an timthriall aigéad tricarboxylic a chomhlíonadh trí phróiseas aislíonta chun lipidí, próitéiní agus aigéid núicléacha atá riachtanach d'fhás siadaí a shintéisiú. Is é glutamine an t-aimínaigéad saor in aisce is flúirseach i bplasma agus is é an príomhfhoinse fuinnimh chun cealla ailse a iomadú. Tugtar "andúil glutamine" cealla ailse ar an bhfeiniméan seo freisin. Tá fianaise ann freisin go bhfuil ról tábhachtach ag meitibileacht glutamine in ionradh cille meall.
Mar fhreagra ar an bhfeiniméan seo, thosaigh eolaithe ag smaoineamh an bhféadfadh éifeacht frith-ailse a bheith ag gearradh amach foinse glutamine i siadaí. Níos spreagúla fós ná go bhfuil spleáchas glutamine i láthair i go leor cineálacha siadaí, rud a chiallaíonn go bhféadfadh forbairt drugaí atá dírithe ar an meicníocht seo a bheith ina dhruga frith-ailse leathan-speictrim.
Is analóg glutamine amháin den sórt sin é DON atá scoite ó Streptomyces, ar féidir leis bac a chur ar einsímí éagsúla a úsáideann glutamine i gcealla ailse, rud a fhágann go n-éireoidh le cealla ailse “ocras chun báis”, agus ag an am céanna feabhsaítear cíteatocsaineacht cealla T i micri-thimpeallacht an meall. Tá sé léirithe go bhfuil airíonna frith-ailse ag DON i lucha agus i ndaoine, ach ar an drochuair, tá cuid de chealla sláintiúla a athnuachan go tapa, mar iad siúd atá ar an taobh istigh, ag brath ar glutamine freisin. Mar thoradh air sin, léirigh DON tocsaineacht fiú i bhfíocháin gastrointestinal sláintiúil, rud a fhágann frithghníomhartha díobhálacha cosúil le mucositis, buinneach agus fuiliú gastrach, agus tréigeadh é ar deireadh le haghaidh forbairt chliniciúil.
Mar sin shocraigh taighdeoirí Johns Hopkins DON a mhodhnú go ceimiceach, ag cur "grúpaí réamhtheachtaithe" leis chun é a dhíghníomhachtú agus é a iompú ina dhruga réamhtheachtaithe meall-dhírithe, DRP-104. Is féidir na grúpaí réamhtheachtaithe seo a ghearradh amach le heinsímí atá flúirseach i siadaí ach nach bhfuil sa bhroinn. Bheadh an druga in ann díriú níos fearr ar chealla ailse gan dochar a dhéanamh d’fhíochán sláintiúil. Foilsíodh na torthaí in Science Advances an 16 Samhain, 2022 faoin teideal "Fionnachtain DRP-104, táirge coscaire meitibileach atá dírithe ar mheall" [4].
I lucha, fuair na taighdeoirí go raibh an dáileog gníomhach de DON vs DRP-104 11 uair an dáileog gastrointestinal agus 6 huaire an dáileog plasma, rud a d'eascair aischéimniú siadaí gan aon fo-iarmhairtí gastrointestinal. Ina theannta sin, fuair na taighdeoirí amach gur chuir DRP-104 le héifeachtúlacht imdhíonteiripe frith-PD-1 ar bhealach a bhí ag brath ar chealla CD8 móide T. Ina theannta sin, bhí na lucha a leigheasadh le monaiteiripe DRP-104 in ann stop a chur le hathionsaí den siad, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh an modh cuimhne imdhíonachta a thógáil. Díríodh DRP-104 níos fearr ar siadaí ná JHU-083, réamhtheachtaí DON eile a d’fhorbair an fhoireann chéanna.
Dúirt an t-údar staidéir, an Dr Barbara Slusher, stiúrthóir ar an gClár Fionnachtana drugaí ag Ollscoil Johns Hopkins, go bhfuil súil go bhféadfaí dearaí drugaí comhchosúla a chur i bhfeidhm ar dhrugaí eile ar theip orthu i dtrialacha cliniciúla de bharr saincheisteanna tocsaineachta. Idir an dá linn, tá trialacha cliniciúla céim I/II tugtha isteach ag DRP ar fud na Stát Aontaithe bunaithe ar a sárfheidhmíocht i dtrialacha réamhchliniciúla, agus táthar ag súil go n-úsáidfear é mar oibreán aonair nó i gcomhcheangal le imdhíonteiripe chun cóireáil a dhéanamh ar ardsholad. siadaí.
