Itabhairt isteach
Toisc gurb é an galar néarmheathlúcháin is mó aitheanta, ní dhearnadh aon chóireáil éifeachtach do ghalar Alzheimer. Ar 3 Meitheamh, léirigh alt a foilsíodh ar Nature Neuroscience gurb é an chúis atá le galar Alzheimer (AD) an neamhord aigéadaithe lysosomal, is é sin an ceann is dóichí a bheith gar don fhírinne. Mar sin féin, níl sé seo achar beag ó fhorbairt deiridh na ndrugaí le haghaidh galar Alzheimer.
Áirítear ar shaintréithe na n-athruithe neuropathological in inchinn AD, a Plaiceanna amyloid déanta ag sil-leagan próitéine, tangles neurofibrillary (comhiomláin intracellular comhdhéanta de phróitéiní hyperphosphorylated tau), caillteanas synaptic agus atrophy, ídiú roghnach de chórais neurotransmitter (cosúil le acetylcholine) agus comhlachtaí Lewy (cúpla cás), a bhfuil mar thoradh ar an neamhord faisnéise. malartú idir néaróin agus fiú bás néaróin, agus ar deireadh mar thoradh ar ad. Dá bhrí sin, díríonn an smaoineamh atá ann faoi láthair ar fhorbairt drugaí go príomha ar imréiteach Próitéin amyloid (a Próitéin), a rialaíonn próitéin tau, agus pian (inhibitor acetylcholinesterase), ach le blianta beaga anuas, tá roinnt meicníochtaí agus cóireálacha nua AD ann freisin, mar shampla teoiric athlasadh, teiripe gascheall agus géinteiripe. Cuimsíonn neuropathology galar Alzheimer go leor próitéiní amyloid- (A ) Plaiceanna amalóideacha seach-cheallacha d'olagaiméirí agus de thuanna infhéitheacha ina bhfuil tau fosfarlaithe. Cuirtear microglia agus astrocytes i ngníomh, rud a fhágann go dtiocfaidh scaipeadh neuroinflammation agus neuropathology. A Hipitéis easghluaiseachta próitéine a Is í próitéin an phríomh-chomhpháirt próitéine de phlaiceanna idirleata agus neuroinflammatory, a eascraíonn as próitéalú próitéin réamhtheachtaithe amyloid (APP). Is próitéin trasmembrane comhtháite cineál 1 é aip le a Tá an chuid C-críochfort de leabaithe sa chillscannán. Gin a Éilíonn próitéin dhá chéim hidrealú próitéin i ndiaidh a chéile, a chinntear ar dtús ag - Einsím rúnda in a Scoilteann an réigiún N-críochfort den seicheamh aip, ag táirgeadh N-teirminéil intuaslagtha beagán níos giorra (aipeanna ） Agus blúire amyloid C-críochfort (C99), - Eisíonn scoilteacht C99 le secretase 50 iarmhar ag críochfort C na haipe, ar a dtugtar fearann intracellular aipe (AICD) agus a .
Sa phróiseas a dhianscaoileadh, glacann lysosomes i gcealla an chuid is mó den obair. Neamhoird aigéadú lysosomal mar thoradh ar earráidí ceallacha i dtáirgeadh a Ní féidir an próitéin a dhianscaoileadh de ghnáth, agus ansin tacú leis an líseasóm, rud a fhágann go réabfaidh an chill agus a Scaoiltear an próitéin lasmuigh den chill agus foirmíonn sé plaic a thuilleadh.
A Is féidir le próitéiní sraith cascáidí comhartha a spreagadh. Fuair staidéir amach gur féidir leo plasticity synaptic a laghdú (tréithe a bhaineann le neart nasc synaptic inchoigeartaithe (scaoileadh neurotransmitter, cineál íogair synapse glactha cille, etc.) nó laghdú ar dhlús synaptic trí na bealaí seo a leanas. , gníomhachtú Fyn kinase, agus ansin cuireann sé cosc fadtéarmach ar synapses (LTD) trí chonair receptor glutamáit cineál NMDA (NMDAR). i plaisteacht shionaptach lagaithe agus laghdaigh an dlús synaptic 3. A D'fhéadfadh carnadh agus idirleathadh próitéin tau i réigiúin inchinn a bheith mar thoradh go hindíreach ar charnadh próitéin tau. 4,A Is féidir le próitéin bac a chur ar ghabhdóir aicéitil-choilín (AChR), aslú Tta, agus cosc a chur ar tharchur synaptic dá bharr. Staid reatha taighde agus forbartha drugaí ag baint úsáide as antasubstaintí monachlónacha chun ceangal eischeallach a Monaiméir próitéin / comhiomlán intuaslagtha (an modh is mó príomhshrutha faoi láthair) chun a pholaiméiriú a chosc nó cosáin comhartha anuas a spreagadh. Is iad na drugaí ionadaíocha ná aducanumab de Baijian, donanemab de Lilly agus crenezumab de Roche. Ach de réir a Teoiric easghluaiseachta comhartha, i a Tá deiseanna ag táirgeadh próitéine agus an próiseas díghrádaithe taighde agus forbairt drugaí. Faoi láthair, tá roinnt taighde agus forbartha drugaí dírithe ar aip chun a Próiseas próitéin - Rúndaigh agus forbraigh a chuid coscair (coisctheoir beta secretase/bace), mar mh-84 Ollscoil Frankfurt agus mbi-10 de MSD. Mar sin féin, tá siad seo ag an gcéim taighde réamhchliniciúil faoi láthair, agus tá bealach fada le dul fós sula ndéanfar leigheas paitinne. Tá treoracha taighde eile ann freisin, mar a Cosc ar chomhiomlánú (aigéad trimeric, sharinositol, pbt2) a Antigen (AN-1792, vanutide, ad02, cad-106) frith-A Antasubstaint polyclonal (immunoglobulin) - Coscairí secretase (begacestat, semagacestat agus avagacestat) - Rialtóir einsím rúnda (tarenflurbil) - Suíomh coscairí próitéin lyase (bace) réamhtheachtaithe amyloid (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat, agus lanabecestat). Is féidir bac a chur ar a chonair le sruth a úsáid freisin mar smaoineamh nua maidir le forbairt drugaí AD. Mar shampla, léirigh alt a foilsíodh ar eolaíocht an 1 Meitheamh i mbliana gur féidir le modulator allosteric adh (SAM) mglu5rs (bms-984923, Bristol Myers Squibb) caillteanas synaptic i lucha Alzheimer a aisiompú. Tá drugaí NMDA forbartha freisin do chonair NMDAR. Cé go bhfuil éifeacht mhaith ag an druga seo maidir le feabhas a chur ar neurocognition, tá sé éasca a bheith ina chúis le dúlagar. Tá hipitéis próitéin Tau ar cheann de na próitéiní (léarscáil) a bhaineann le microtubule a chobhsaíonn microtubules neuronal, go príomha in axons (i gcomparáid le dendritic somatic MAP2). Braitheann an tarchur faisnéise idir néaróin ar mhicritiúibíní mar an bhfithis, agus comhcheanglaíonn próitéin tau le microtubules chun a chobhsaíocht a choinneáil. Nuair a bhíonn an príomhshuíomh tau fosfarlaithe (go príomha ser262 nó ser214), scaoiltear tau ó na micreictiúibíní faoi cheangal, rud a fhágann go réabtar microtubule agus comhiomlánú tau i helices péireáilte (PHF). Is comhpháirteanna lárnacha de phaiteolaíocht AD iad hipearfosfarú Tau agus tangles néar-fhrithleacha agus creidtear gur de bharr a in aghaidh an tsrutha den inchinn an duine is cúis leo. Paiteolaíocht shionaptach tiomáinte, agus le a sineirgíocht le tuilleadh caillteanas synaptic.
Tá fearann N-críochfort aigéadach, fearann idirmheánach saibhir bunúsach agus proline, fearann bunúsach ina bhfuil trí nó ceithre athrá inmheánach, agus fearann C-críochfort sa phríomhshuíomh fosfarlaithe tau. Is féidir é a phosphorylated ag láithreáin iolracha, cuid acu a rialaíonn a n-airíonna ceangailteach microtubule. Níl ach éifeacht measartha ag roinnt móitífeanna ser pro nó thr Pro atá le feiceáil in dhá réigiún ar an dá thaobh den seicheamh athchraolta inmheánaigh ar idirghníomhaíocht tau microtubule, ach is féidir iad a úsáid mar uirlis dhiagnóiseach le haghaidh fógra cosúil le tau fosfarylation. Tá sé ina sprioc freisin do kinases treoraithe proline, mar shampla glycogen synthase kinase 3, kinase cleithiúnaí cyclin Cdk5 nó MAP kinase. I measc na suíomhanna eile tá próitéin kinase A (cosúil le ser214), kinase rialaithe cleamhnais microtubule (marc, ag móitíf kxgs, lena n-áirítear ser262, ser356), nó spriocanna Ca 2 móide / kinase próitéin spleách calmodulin (ser416). Smaointe taighde agus forbartha próitéin tau
Tá go leor suíomhanna fosfarlaithe neamhghnácha suite ar mhóitífeanna ser pro nó thr Pro, agus mar sin imoibríonn antasubstaintí éagsúla a forbraíodh le haghaidh ad tau leis na suíomhanna fosfarlaithe seo. Le déanaí, léirigh staidéir comhlachais ar fud an ghéanóim go bhfuil carnadh néar-athlasadh ina fhachtóir riosca géiniteach a dhéanann idirghabháil ar thosú agus ar dhul chun cinn AD. I staidéir dhaonna, tá baint ag níos mó ná 25 loci géiniteach leis an mbaol AD, agus cuirtear an chuid is mó díobh in iúl go príomha i microglia agus a bhaineann le neuroinflammation. Is féidir le neuroinflammation a Táirgeadh próitéine agus fosfarú tau spreagtha. Athlasadh néar-athlasadh agus a chonair le sruth a Déantar microglia timpeall an phlaic a ghníomhachtú go stát pro-athlastach agus secrete interleukin (IL) -1 . IL-1 Próitéin réamhtheachtaithe amyloid intuaslagtha (Sapp) a chur chun cinn i néaróin Giniúint, Sapp Trí fhachtóir núicléach a ghníomhachtú kappa B (NF-κ B) Pro-il-1 i microglia aistrithe comhartha Giniúint na. Ag an am céanna, a Gníomhachtaigh corp athlastach NLRP3, táirgeadh caspase gníomhachtaithe-1 ó procaspase neamhghníomhaithe-1, agus cuir faoi deara microglia chun IL a secrete tuilleadh-1 . Déanann an timthriall seo imeachtaí néar-athlastacha ainsealacha agus spreagann sé hyperphosphorylation tau agus laghdú ar phróitéiní synaptic i néaróin trí chonair p38 próitéin mitogen gníomhachtaithe kinase (p38 MAPK) a ghníomhachtú. Is iad na fachtóirí pro-athlastacha ionadaíocha a rialaíonn neuroinflammation of microglia i ngalar Alzheimer (AD) hipitéiseach ag taighde neuropathology na fachtóirí rialála a bhaineann le meicníocht neuroinflammatory AD, lena n-áirítear cille smeara próitéin transmembrane cille -2 (TREM2) (laghdú ar méadóidh a scoilteacht hidrealaíoch neuroinflammation agus tá sé ina rialtóir ar ghníomhaíocht microglia inchinn), seicheamh athuair leucine (NLR) saibhir i bhfearann ceangailteach nucleotide agus fearann pirin 3 (NLRP3), ponc cosúil le próitéin Apoptosis (ASC), CD33 agus CD22 ina bhfuil earcaíocht caspase. fearainn (ASC). Rialtóir homeostasis cailciam san inchinn, is é microglia an cineál cealla imdhíonachta is flúirseach, cuntasaíocht ar feadh níos mó ná 80 faoin gcéad de na cealla imdhíonachta go léir. Tá dlúthbhaint ag homeostasis cailciam le gníomhachtú microglia, a Méadú ar leibhéil cailciam intracellular, rud a chuireann le gníomhachtú comhlachtaí athlastacha NLRP3 i microglia. Tá ról na próitéiní teaghlaigh rialtóir homeostasis cailciam (calhm, CALHM1, calhm2 agus calhm3) tar éis aird níos mó agus níos mó a mhealladh i réimse an taighde AD. I lucha calhm2 knockout, a Laghdaíodh dríodrú agus neuroinflammation go suntasach, agus maolaíodh lagú cognaíocha a bhaineann le fógraí. Tá sé sainaitheanta faoi láthair ag apoE4 géinteiripe gurb ionann an ghéin a bhaineann le fógra agus sóchán géine ApoE, go háirithe géine apoE4. Is féidir tagairt a dhéanamh do ról na géine seo mar cinn! D'fhoilsigh Cell alt ar mheicníocht apoE4 is cúis le galar Alzheimer. Faoi láthair, tá roinnt trialacha cliniciúla ann freisin atá dírithe ar an géine seo. Gabhdóir gníomhachtaithe proliferator peroxisome Comhghníomhaitheoir-1 （PGC-1 ） PGC-1 Go príomha bainteach le rialáil - Einsím scoilteadh APP 1 (BACE-1) a tháirgeadh, atá freagrach as a Táirgeadh de. Baineann ceann amháin le nochtadh do hpgc-1 Léirigh trialacha cliniciúla lucha transgenic APP23 go bhfeabhsaíodh cuimhne na lucha agus laghdaíodh taiscí amyloid. Ina theannta sin, mar gheall ar léiriú méadaithe NGF agus fachtóir neurotrófach atá díorthaithe ón inchinn, tá éifeacht neuroprotective ag crispr/cas9ad freisin. Tá bunús géiniteach ag Crispr/cas9ad maidir le so-ghabhálacht i leith sóchán géine aipe, PSEN1 agus psen2. Tá baint aige freisin le hailléilí apoE4 a chur in iúl. Is féidir na loci géine seo a úsáid mar spriocanna teiripeacha. Faoi láthair, rinneadh roinnt staidéar cóireála spriocdhírithe ag baint úsáide as CRISPR, mar a leanas:
Achoimre
Léiríonn fianaise níos mó agus níos mó gur galar ilchineálach é ad de bharr meicníochtaí paiteolaíocha éagsúla thar dogma tipiciúil. Mar shampla, ní bhíonn ad ag suas le trian de na hothair a diagnóisíodh go cliniciúil Níor léirigh carnadh, agus go leor othar a diagnóisíodh le fógra i bithóipse iarbháis lagú cognaíocha. Creideann teoiricí reatha go bhféadfadh cúiseanna éagsúla galair cosúil le hailse a bheith ag galar Alzheimer, agus mar sin d'fhéadfadh go n-aithneofaí bithmharcóirí móilíneacha ad chun idirdhealú a dhéanamh ar fhochineálacha éagsúla an eochair chun drugaí níos éifeachtaí a fhorbairt, agus sa todhchaí, drugaí le haghaidh cóireáil galar Alzheimer le cúiseanna difreáilte. bhláth.
